La sua attuale struttura sembra legata agli avvenimenti che travolsero Nettuno durante la terribile epidemia di peste del 1656 e che ridussero la popolazione a poco più di seicento abitanti. I morti furono sepolti prima accanto alla chiesa di San Francesco e poi, per mancanza di spazio, lungo la via di Santa Maria, nell'area prossima alla chiesa di San Nicola. Il luogo divenne in seguito il nuovo cimitero e la pietà cittadina vi deve aver riedificata, o profondamente ristrutturata, la chiesa da tempo dedicata alla Santa Croce. Il Vescovo di Albano Michele Bonelli (1591-1598), in visita pastorale a Nettuno il 20 Dicembre 1595, la descrive come bisognosa di riparazione.